正常體溫也可激活的基因調控開關,研究人員「組裝」新型開關用于下一代精準細胞療法
溫度作為代謝過程的重要環(huán)境條件,很早就已經應用在代謝調控中。
“內源性的溫度傳感器,比如離子通道(ion channels)和熱休克啟動子( heat-shock promoters),只有在超過這個范圍(37 度 - 40 度)的有害溫度下才能完全激活,這使得它們不適合醫(yī)療應用?!盡artin Fussenegger 團隊的最新研究中這樣表述。
該團隊近日在 ADVANCED SCIENCE 發(fā)表了題為 “Genetically Encoded Protein Thermometer Enables Precise Electrothermal Control of Transgene Expression” 的論文介紹了其最新研究:一種基因編碼的蛋白質溫控開關,稱為 HEAT(human enhanced gene activation thermometer),通過把突變的卷曲螺旋(coiled-coil)溫度響應蛋白質傳感器和一個合成的轉錄因子相連接,可以在體溫 37-40℃ 時就被激活。
Martin Fussenegger 是蘇黎世聯(lián)邦理工學院生物系統(tǒng)科學與工程系 (D-BSSE) 生物技術與生物工程教授,他的研究側重于哺乳動物細胞工程,尤其是組裝處理復雜控制和閉環(huán)表達邏輯的合成基因回路,以及生產與宿主代謝相連、并有可能糾正代謝紊亂的植入工程細胞。
他成立了一個生物技術與生物工程研究小組,研究合成生物學在人體治療中的策略。研究方向除了此項研究所在的合成基因開關以外,還包括可編程 i/o 關系的合成受體、免疫擬態(tài)細胞、基于細胞的診斷等等。
人類的體溫維持在 37°C 左右,但在重病患者高燒期間,體溫可能會升至 40°C 或更高。然而,內源性溫度傳感器,如離子通道和熱休克蛋白,只有在高于此范圍的溫度下才能完全激活,這使得它們不適用于醫(yī)學治療。
研究人員把突變的卷曲螺旋(coiled-coil)溫度響應蛋白質傳感器和一個合成的轉錄因子相連接,可以在體溫 37-40℃ 時就被激活。
一個經過基因改造的 HEAT 人單克隆細胞系 FeverSense 被打造出來,經證實,它作為一種發(fā)熱傳感器,可以在體外和體內依賴于溫度和暴露時間觸發(fā)報告基因(reporter gene)表達。
研究人員設計了一個能穩(wěn)定表達胰島素信號的微囊化功能細胞的 1 型糖尿病小鼠模型,并且裝備了皮下植入和局部加熱貼片,用以施加類似人體溫度的熱量。通過誘導胰島素釋放,恢復正常血糖來進行概念驗證。
“因此,HEAT 似乎適合于實際的電熱控制細胞療法,也可能成為下一代治療發(fā)熱相關癥狀的潛在療法。” 摘要中表述。
該團隊認為,與現(xiàn)有的溫度響應傳感器相比,HEAT 具有以下優(yōu)勢:
- 它可以通過在人類認為愉快的溫度下進行簡單的局部加熱來激活,并且將治療與積極的感覺相結合可以提高患者的依從性;
- 它可以精確地感知和區(qū)分 37 到 40°C 之間的發(fā)燒范圍溫度,具有亞度精度,能夠檢測生理溫度變化;
- 它在溫度降低后迅速恢復到基線活性,而內源性轉錄因子(如 HSF1 或 NFAT)在刺激后顯示出延長的活性。
參考資料:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34496151/
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